[调血脂药的药理学基础是]药理学第二十一章调血脂药和抗动脉粥样硬化药(考前辅导)

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    掌握洛伐他丁、考来烯胺和普罗布考的药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应。
    熟悉氯贝丁酯、烟酸及其他常用抗动脉粥样硬化药物的药理作用特点。
    动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础。在我国，心脑血管病发病率与死亡率近年也明显增加。因而，抗动脉粥样硬化药的研究日益受到重视。动脉粥样硬化病因、病理复杂，本类药物涉及面较广。本章主要介绍调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。
    分类：①主要降低甘油三酯类：氯贝丁酯（安妥明）、非诺贝特、烟酸。 
    ②主要降低胆固醇类：消胆胺、亚油酸。 
    第一节 调血脂药
    血脂以胆固醇酯（ce）和甘油三酯（tg）为核心，外包胆固醇（ch）和磷脂（pl）构成球形颗粒。再与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。脂蛋白可分为乳糜微粒（cm）、极低密度脂蛋白（vldl）、中间密度脂蛋白（idl）、低密度脂蛋白（ldl）和高密度脂蛋白（hdl）等。凡血浆中vldl、idl、ldl及apo b浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。近年来证明hdl、apo a浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。
    对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，食用低热卡、低脂肪、低胆固醇类食品，加强体育锻炼及克服吸烟等不良习惯。如血脂仍不正常，再用药物治疗。凡能使ldl、vldl、tc（总胆固醇）、tg、apo b降低，或使hdl、apo a升高的药物，都有抗动脉粥样硬化作用。
    胆汗酸结合树脂
    考来烯胺（消胆胺）和考来替泊（降胆宁）都为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。
    【药理作用】能明显降低血浆tc和ldl-c（ldl-胆固醇）浓度，轻度增高hdl浓度。本类药物口服不被消化道吸收，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出，故能阻断胆汁酸的重吸收。由于肝中胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶——7-α羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强。胆汁酸也是肠道吸收胆固醇所必需，树脂与胆汁酸络合，也影响胆固醇吸收。以上作用使肝中胆固醇水平下降，肝脏产生代偿性改变：一是肝细胞表面ldl受体数量增加，促进血浆中ldl向肝中转移，导致血浆ldl-c和tc浓度下降。另一改变是羟甲基戊二酰辅酶a（hmg-co a）还原酶（肝脏合成胆固醇限速酶）活性增加，使肝脏胆固醇合成增多。因此，本类药物与hmg-coa还原酶抑制剂合用，降脂作用增强。
    【临床应用】用于ⅱa型高脂血症，4～7天生效，2周内达最大效应，使血浆ldl、胆固醇浓度明显降低。对纯合子（homozygous）家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺乏ldl受体功能，本类药物无效。
    【不良反应】 常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式应用，可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收，它们应在本类药用前1小时或用后4小时服用。
    烟酸
    烟酸是一广谱调血脂药，对多种高脂血症有效。
    【药理作用】大剂量烟酸能使vldl和tg浓度下降，1～4天生效，血浆tg浓度可下降20%～50%，作用程度与原vldl水平有关。5～7天后，ldl-c也下降。与考来烯胺合用，降ldl-c作用加强。降脂作用可能与抑制脂肪组织中脂肪分解，抑制肝脏tg酯化等因素有关。本品能使细胞camp浓度升高，有抑制血小板和扩张血管作用，也可使hdl-c浓度增高。
    【体内过程】口服后吸收迅速，服用1g，经30～60分可达血药浓度高峰。血浆t1/2为45分。用量超过3g，以原形自尿中排出增加。
    【临床应用】对ⅱ、 ⅲ 、ⅳ、ⅴ型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。
    【不良反应】 有皮肤潮红、瘙痒等不良反应，是前列腺素中介的皮肤血管扩张所引起，服药前30分服用阿司匹林325mg可以减轻。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功异常。
    苯氧酸类
    氯贝特（氯贝丁酯）又名安妥明是最早应用的苯氧酸衍化物，降脂作用明显，但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强毒性低，有吉非贝齐，苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等。
    【药理作用】口服后，能明显降低病人血浆tg、vldl、idl含量，而使hdl升高。对ldl作用与患者血浆中tg水平有关。对单纯高甘油三酯血症患者的ldl无影响，但对单纯高胆固醇血症患者的ldl可下降15%。此外，本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。
    降低血浆tg、vldl、idl作用与增加脂蛋白脂酶活性，促进tg代谢有关，也与减少vldl在肝脏中合成与分泌有关。升高hdl作用是降低vldl的结果。正常时vldl中的甘油三酯与hdl中的胆固醇酯有相互交换作用。vldl减少，使交换减弱，胆固醇酯留于hdl中，使hdl升高。
    【体内过程】口服吸收迅速而完全，数小时即达血药浓度高峰，水解后放出有活性的酸基，能与血浆蛋白结合。部分有肝肠循环，主要以葡萄糖醛酸结合物形式从肾脏排出。
    【临床应用】本类药物以降tg、vldl及idl为主，所以临床应用于ⅱb、ⅲ、ⅳ型高血脂症。尤其对家族性ⅲ型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对hdl-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。

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